Тэг: фуллерены в медицине

Фуллерены: о перспективах использования в медицине

Атомы углерода способны образовывать различные кристаллические, полимерные и молекулярные структуры. Примером устойчивой молекулярной структуры являются фуллерены, представляющие собой замкнутые сферические углеродные каркасы. Наиболее изучены фуллерены С60 и С70, молекулы которых содержат 60 и 70 атомов углерода соответственно.

Молекула С60 имеет форму усеченного икосаэдра и напоминает футбольный мяч (пятиугольники чередуются с шестиугольниками) радиусом около 0,36 нм (Романов Р.В., Скворцевич Е.Г., 2002; Захаров А.А., 2015).

Тема фуллеренов в настоящее время популярна, речь идет даже о «фуллереновой лихорадке» (Пиотровский Л.Б., Киселев О.И., 2006). Данные исследований в целом свидетельствуют в пользу низкой токсичности фуллеренов, хотя в некоторых экспериментальных работах сообщалось о токсических эффектах (Романов Р.В., Скворцевич Е.Г., 2002; Пиотровский Л.Б., Киселев О.И., 2006; Разумов В.Ф., Клюев М.В., 2008; Gelderman M.P. et al., 2008; Aschberger K. et al., 2010; Larner S.F. et al., 2017).

Предполагается, что токсичность в ряде случаев могла быть обусловлена высокими дозами фуллеренов, лигандами или примесями (Uo M., 2011). Как известно, другие формы чистого углерода нетоксичны. Особенностью некоторых наночастиц, в том числе фуллеренов, может быть их способность проникать в организм через легкие, преодолевать гематоэнцефалический барьер и цитоплазматические мембраны (Larner S.F. et al., 2017).

В отличие от углеродных нанотрубок, имеющиеся данные относительно канцерогенности фуллеренов считаются недостаточными для объективной оценки. Проводившиеся на грызунах испытания на канцерогенность дали отрицательные результаты. In vitro фуллерен C60 при одновременном облучении видимым светом вызывал повреждение ДНК (Tsuda H. et al., 2009). Отметим, что в литературе преимущественно обсуждается токсичность самих фуллеренов. При этом иногда упускаются из виду примеси, образующиеся из исходного сырья, или побочные продукты реакций, например, имеющих целью получение водорастворимых производных фуллеренов (Hirsch A., 1994).

Небольшое количество фуллеренов может присутствовать в саже, угле и шунгите (Романов Р.В., Скворцевич Е.Г., 2002; Николаев И.В. и соавт., 2011). Канцерогенное действие сажи давно известно на примере рака кожи трубочистов. Каменный уголь и продукты его переработки также могут содержать канцерогены. В качестве природного источника фуллеренов предлагалось использовать шунгит, занимающий промежуточное положение между антрацитом и графитом (Глебашев С.Г. и соавт., 1999). Как правило, получаемый продукт — обогащенная искомым веществом смесь компонентов исходного продукта. При синтезе также образуются побочные продукты. В частности, препараты фуллеренов могут содержать их ближайшие химические аналоги — полициклические соединения ароматического ряда (Романов Р.В., Скворцевич Е.Г., 2002; Николаев И.В. и соавт., 2011).

Производство фуллеренов включает получение фуллеренсодержащей сажи с последующей экстракцией органическими растворителями (Захаров А.А., 2015). Очистку экстракта выполняют на хроматографическом сорбенте или путем кристаллизации из насыщенного раствора при низкой температуре (Грушко Ю.С., Захаров А.А., 2005; Седов В.П., 2005). Существуют различные способы получения фуллеренсодержащей сажи: нагревание графитовых стержней электрическим током в вакууме, электрическая дуга между графитовыми электродами в атмосфере гелия, испарение углерода с помощью лазера, сжигание углеводородов и нафталина. Получаемая сажа может содержать примеси, в особенности полиароматические углеводороды (Николаев И.В. и соавт., 2011). В идеальных условиях при получении сажи из чистого графита электродуговым методом в атмосфере инертного газа кислородосодержащих соединений углерода образовываться не должно, однако остается вопрос чистоты исходного сырья, газа и других реактивов.

Среди предполагаемых полезных свойств фуллеренов в первую очередь обсуждается антиоксидантная активность, которую связывают с наличием в их молекулах двойных связей (Разумов В.Ф., Клюев М.В., 2008). Однако двойные связи имеются во многих органических соединениях. Сведения о влиянии фуллеренов на окислительно-восстановительный баланс отчасти противоречивы. Предполагается, что биологические эффекты фуллеренов опосредованы как поглощением свободных радикалов, так и их генерацией (Романов Р.В., Скворцевич Е.Г., 2002). Окислительно-восстановительный баланс организма поддерживается в динамическом равновесии под влиянием многих факторов; вызывает сомнение, что его временный сдвиг с помощью фармакологических препаратов полезен априори. Действие антиоксидантов может быть как полезным, так и вредным. Под термином «антиоксиданты» подразумевают различные вещества, например витамины, иногда со сложным механизмом действия. Далеко не всегда ясно, показан ли прием антиоксидантов, какие препараты и в каком количестве следует применять (Papas A.M., 1999; Denisov E.V., Afanas’ev I.B., 2005; Edeas M., 2009; Soory M., 2012; Ashor A.W. et al., 2014; Kaludercic N. et al., 2014; Giorgio M., 2015; Conti V. et al., 2016).

Особая структура молекул фуллеренов привлекает внимание исследователей и широкой публики. Безусловно, эти вещества заслуживают дальнейшего изучения (Чекман І.С., 2009). В частности, необходимы исследования содержащих фуллерены препаратов с целью выявления возможного токсического, в том числе канцерогенного действия. Эксперименты на животных допустимы лишь в условиях, когда конфликты интересов не влияют на результаты и выводы. Канцерогены можно также выявлять методами химического анализа.



  • Глебашев С.Г., Аксенов Е.И., Сементовский Ю.В. (1999) Шунгит. Геоинформмарк, Москва.
  • Грушко Ю.С., Захаров А.А. (2005) Выбор технологического варианта получения чистого фуллерена С70. Курчатовский ин-т, Гатчина.
  • Захаров А.А. (2015) Условия синтеза фуллеренов. Курчатовский ин-т, Гатчина.
  • Николаев И.В., Лебедев В.М., Орлова Д.Н., Иванова И.Н. (2011) Методы синтеза, строение и физико-химические свойства фуллеренов. Курчатовский ин-т, Гатчина.
  • Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. (2006) Фуллерены в биологии. Наука, Санкт-Петербург.
  • Разумов В.Ф., Клюев М.В. (2008) Функциональные производные фуллеренов. Изд. Ивановского ун-та, Иваново.
  • Романов Р.В., Скворцевич Е.Г. (2002) Биологические эффекты фуллеренов. Вопр. биол. мед. фарм. химии, 1: 32–36.
  • Седов В.П. (2005) Использование метода кристаллизации для получения чистых фуллеренов С60 и С70. Курчатовский ин-т, Гатчина.
  • Чекман І.С. (2009) Нанонаука: історичний аспект, перспективи досліджень. Укр. мед. часопис, 3(71): 19–21.
  • Aschberger K., Johnston H.J., Stone V. et al. (2010) Review of fullerene toxicity and exposure — appraisal of a human health risk assessment, based on open literature. Regul. Toxicol. Pharmacol., 58: 455–473.
  • Ashor A.W., Siervo M., Lara J. et al. (2014) Antioxidant vitamin supplementation reduces arterial stiffness in adults: a systematic review and meta-ana­lysis of randomized controlled trials. J. Nutr., 144: 1594–1602.
  • Conti V., Izzo V., Corbi G. et al. (2016) Antioxidant supplementation in the treatment of aging-associated diseases. Front. Pharmacol., 7: 24.
  • Denisov E.V., Afanas’ev I.B. (2005) Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology. Taylor & Francis, Boca Raton, Florida, p. 1024.
  • Edeas M. (2009) Anti-oxidants, controversies and perspectives: How can the failure of clinical studies using anti-oxidants be explained? J. Soc. Biol., 203: 271–280.
  • Gelderman M.P., Simakova O., Clogston J.D. et al. (2008) Adverse effects of fullerenes on endothelial cells: fullerenol C60(OH)24 induced tissue factor and ICAM-I membrane expression and apoptosis in vitro. Int. J. Nanomedicine., 3: 59–68.
  • Giorgio M. (2015) Oxidative stress and the unfulfilled promises of antioxidant agents. Ecancermedicalscience, 9: 556.
  • Hirsch A. (1994) The chemistry of the fullerenes. Thieme, Stuttgart, p. 203.
  • Kaludercic N., Deshwal S., Di Lisa F. (2014) Reactive oxygen species and redox compartmentalization. Front. Physiol., 5: 285.
  • Larner S.F., Wang J., Goodman J. et al. (2017) In vitro neurotoxicity resulting from exposure of cultured neural cells to several types of nanoparticles. J. Cell Death, 10: 1179670717694523.
  • Papas A.M. (1999) Antioxidant status, diet, nutrition, and health. CRC Press, Boca Raton, Florida, p. 479.
  • Soory M. (2012) Nutritional antioxidants and their applications in cardiometabolic diseases. Infect. Disord. Drug Targets., 12: 388–401.
  • Tsuda H., Xu J., Sakai Y. et al. (2009) Toxicology of engineered nanomaterials — a review of carcinogenic potential. Asian Pac. J. Cancer Prev., 10: 975–980.
  • Uo M., Akasaka T., Watari F. et al. (2011) Toxicity evaluations of various carbon nanomaterials. Dent. Mater. J., 30: 245–263.


Станут ли фуллерены главным открытием 21-ого века?

ПРИМЕНЕНИЕ ФУЛЛЕРЕНОВ

К настоящему времени применения фуллеренов и родственных им структур весьма разнообразны. В далеко не полном списке их потенциальных применений - алмазные технологии, СТЭЛС – технология, антивирусные препараты и препараты против СПИДа, материалы для хранения водорода, магнитные нанокомпозитные материалы для записи и хранения информации, препараты для магнитной (ЯМР) томографии, антиоксиданты, нелинейные оптические материалы для защиты высокочувствительных приемников света от лазерной атаки, биологически важные водорастворимые полимеры, высокотемпературные антифрикционные смазки и пр. Отдельно нужно отметить применение углеродных наноструктур для разработки мономолекулярной электроники. Уже создан экспериментальный транзистор на одной молекуле фуллерена С60 и полевой транзистор на одной углеродной нанотрубке.

Очевидность широких и скорых применений фуллереновых материалов способствовала тому, что ведущие развитые страны в последние годы направляют в эту область миллиардные инвестиции. Это прежде всего США, Япония, Южная Корея и Европейский Союз. Федеральный Резервный Банк США в Хьюстоне назвал в своем релизе Нанотехнологии и Биотехнологии в числе наиболее инвестиционно привлекателных направлении 21-ого века.

С момента открытия фуллеренов в 1985 году и последующего введения атомов металла внутрь их углеродного кэйджа (замкнутой углеродной сетки) значительный интерес сфокусирован на этих уникальных молекулах. Интенсивные исследования последнего времени значительно расширили наши знания о химических и биологических свойствах самых  экзотических разновидностей фуллеренов.

Безусловно, что медицина является самым очевидным полем применения фуллеренов. Первый намек на то, что они могут иметь будущее в медицине, появился в 1993 году, когда было сообщено, что одно из органических производных фуллерена С60 обладает активностью против вируса СПИД'а. Сегодня перспективы использования фуллеренов в медицине значительно шире. По-видимому, важнейшим для медицинских приложений свойством  фуллеренов является их способность действовать в качестве биологических антиоксидантов. Из-за большого количества сопряженных двойных связей в молекуле фуллерена, которые легко взаимодействуют со свободными радикалами, С60 может рассматриваться как своеобразная «губка, поглощающая свободные радикалы». В частности, фуллерен легко взаимодействует с -ООН (остаток перекиси водорода ) и, таким образом, блокирует его окислительное биологическое действие.

Другим важным применением фуллеренов является их использование в качестве агентов для т.н. фотодинамической терапии. Это новый метод лечения, использующий лазеры. С помощью С60 было проведено успешное лечение фибросаркомы на мышах.

Важно отметить, что до сих пор не было отмечено токсичности фуллеренов, хотя можно предположить, что токсичность будет зависеть от того, в виде какого производного фуллерен будет вводиться  в организм.

Наиболее важным приложением нерадиоактивных фуллеренов является использование их как контрастирующих агентов в ЯМР-томографии. Этот метод в настоящее время широко используется и является основным в медицинской диагностике. В отличие от рентгеновской томографии он не связан с вредным действием излучения на организм.

Фуллерены весьма перспективны и для использования в ядерной медицине, диагностике, терапии рака и иммунотерапии.

Другой важной проблемой, при решении которой важно знать свойства радиоактивных фуллеренов, является проблема фиксации и захоронения радиоактивных отходов и связанная с её решением задача разработки новых материалов и технологий. Существует несколько направлений в комплексной переработке радиоактивных отходов, в которых фуллерены и родственные им материалы могут быть успешно использованы. Впереди у ученых большое поле деятельности для изучения разнообразных свойств фуллеренов  и внедрение научно-обоснованных рекомендаций   в повседневную жизнь. Пожелаем сотрудникам лаборатории химии и спектроскопии материалов отделения нейтронных исследований новых поисков, успешных результатов и творческих находок в Новом году.

ФУЛЛЕРЕНЫ В МЕДИЦИНЕ

ФУЛЛЕРЕНЫ В МЕДИЦИНЕ

Онищенко A.A. Национальный фармацевтический университет, кафедра фармакологии


Вступление.

Согласно статистике ВОЗ, онкология занимает 2 место в мире по уровню заболеваемости и смертности: ежегодно в мире диагностируют рак у 10 миллионов пациентов. Украина занимает второе место в Европе по смертности от рака. По прогнозам, к 2030 году уровень заболеваний онкологическими болезнями увеличится на 45%. На сегодняшний день существует следующие способы лечения рака: хирургическое вмешательство, криохирургия, ионизирующая терапия, химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия, но не смотря на это процент полностью излечившихся пациентов составляет лишь 41,4%. В связи с этим актуальным является поиск новых высокоэффективных препаратов и методов лечения. Ретровирус из рода лентивирусов, вызывает ВИЧ инфекцию, поражает иммунную систему в следствие чего развивается синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД) и организм теряет возможность к защите от инфекций и опухолей. Одним из современных методов терапии является применение нанотехнологий. Нанотехнология в медицине это технологии производства веществ с размерностью от 1 до 100 нанометров. Такими веществами являются фуллерены.

Фуллерен – это аллотропная модификация атома углерода, которая имеет замкнутую структуру выпуклого многогранника. Данные вещества были открыты группой учених из Англии и США (Г. Крото, Р. Кёрл и Р. Смолли), за что в 1996 году получили Нобелевскую премию.

Молекула фуллеренов содержит двойные связи и способна вступать в реакции присоединения. Вследствие чего за не продолжительное время были получены производные С60 с водородом, галогенами и различными органическими соединениями. Данные соединения изучают как перспективные объекты для противораковых и противовирусных препаратов.


Цель.

Исследовать перспективность изучения фуллеренов как противораковых и противовирусных агентов и исследовать фармакологический потенциал данных объектов.


Материалы и методы.

Нами были изучены и проанализированы статьи по применению фуллеренов в медицине.


Полученные результаты.

Группа исследователей изучали активность не заполненного водного раствора фуллерен С60 (С60FAS) в сравнении с 5-фторурацилом (5-FU) и производным пирола 1- (4-Cl-бензил) -3-Cl-4- (CF 3-фениламин) -1Н-пирол -2,5-дион (МІ-1) и детально проанализировали на модели колоректального рака, вызваным 1,2-диметилгидразином (ДМГ) у крыс. Количество опухолей и их общая площадь значительно уменьшилась под действием C60 FAS 43 і МІ-1. Механизм действия препаратов разный,что потенциально может увеличить их эффективность и снизить побочные явления от противоопухолевой терапии (O.V Lynchak, 2017).

Также были изучены ендоедральные фуллерены с гадолинием, которые угнетают рост раковых клеток и используются в магнитно-резонансной томографии. (A. Lichota, 2016).

Был рассмотрен фуллерен (С60) с помещенным в него Pluronic F127-хітозан, который используется в микроволновой гипертермии: данное вещество растворимо в воде и состоит из наномолекул, которые поглощают ИК-излучение и превращают его в тепло в внутри клетки ( M. Sun, 2016).

Фуллерен-силикатная система с присоединением гиалуронана (HA), которые были направлены на раковые стволовые клетки типа СSC локализорованые в груди человека. В данную систему было помещено 2 препарата: гидрохлорид доксорубицин (DOX) и индоцианин зеленый (ICG), что привело к инкапсулированию в фуллерен-систему. Данная система может быть использована как наноплатформа в качестве комбинировной химио, фотодинамической и фототермической терапии лечения рака (H Wang, 2016).

Производное пиролидин фуллерена 1,1,1',1'-тетраметил [60]-fullerenodipyrrolidinium дийодиду индуцирует апоптоз клеток перфичной эффузионной лимфомы в следствии каспаз-9 инактивации. В комбинации с ингибиторами HSP90 (гельданамицином), увеличивается цитотоксическое действие на клетки первичной еффузионной лимфомы. Это свидетельствует о том, что пиролидин фуллерен можно использовать в качестве терапии для лечения первичной эффузионной лимфомы (T. Watanabe, 2014).

Путём твердофазного синтеза было получено производное фуллерен аминокислотных пептидов Fmoc-Phe (4-аза-C60)-OH. Это соединение хороший базисный материал для разраработки ингибиторов ВИЧ 1 протеазы. На основе изученых материалов, мы можем предположить, что фуллерены могут быть основанием для ингибирования ВИЧ 1 протеазы (T.A. Strom, 2015).


Выводы.

Исходя из предоставленных материалов, мы можем предположить, что фуллерены могут быть использованы для диагностики опухолевых заболеваний, в комбинации с различными методамы лечения опухолевых заболеваний и основанием для ингибирования ВИЧ 1 протеазы.

Перспективы использования фуллеренов и их производных в качестве антиоксидантов в патогенетической терапии бронхиальной астмы

Ширинкин С.В., Чурносов М.И., Андриевский Г.В., Васильченко Л.В.

Белгородский государственный университет. Медицинский факультет, кафедра медико-биологических дисциплин.

Институт Сцинтиляционных Материалов (ИСМА) Национальной Академии Наук Украины, Научно-Технологический Концерн «Институт Монокристаллов»  НАН Украины. Отдел Наноструктурных Материалов.

Адрес: Россия. 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85.

Украина. 61001, Харьков, пр. Ленина, 60.



Резюме. В структуре болезней органов дыхания бронхиальная астма (БА) является одной из самых распространенных патологий, которая может носить тяжелый характер и подчас приводить к летальному исходу. Окислительный стресс является важной патогенетической компонентой данного заболевания. В основе чрезмерной активации ПОЛ может лежать первичная, генетически обусловленная недостаточность функции системы антиоксидантной защиты. Развитие медицинских нанотехнологий с применением при БА фуллеренов (C60), с учетом выраженных у них антиоксидантных свойств, возможности получения гидратированных форм C60 для энтерального и парэнтерального введения в организм человека, и отсутствия данных об острых и хронических интоксикациях ими — все это открывает новые возможности в лечении и профилактики данной патологии органов дыхания.

Ключевые слова: фуллерены, C60, бронхиальная астма, гены.

Болезни органов дыхания (БОД) являются серьезной медико-социальной проблемой для здравоохранения во всех странах мира, в первую очередь из-за высокого уровня заболеваемости, инвалидности и смертности. В структуре БОД бронхиальная астма  (БА) является одной из самых распространенных патологий, которая может носить тяжелый характер и подчас приводить к летальному исходу. Так, в России распространенность БА на 1997 г. составляла 5-8%, а астмоподобных симптомов-39,1%, в настоящее же время заболеваемость составляет более 9% всего населения [1,2,3,4,5].

Окислительный стресс является важной патогенетической компонентой данного заболевания [6,7,8,9,10,11,12], что особенно значимо в условиях недостаточности системы антиоксидантной защиты (АОЗ) [13,14,15].

Основными антиоксидантами, используемыми в патогенетической терапии гиперактивации ПОЛ мембран, являются витамины А, К, Е, С и микроэлементы цинк, медь, железо, селен и марганец в качестве ко-факторов ферментов системы АОЗ [16,17,18,19,20,21]. Важной характеристикой работы антиоксидантов является их расходование в реакциях инактивации активных форм кислорода и «сгорание». В этом плане заслуживает внимания новая группа антиоксидантов — фуллерены, которая лишена данного признака.

Фуллерены — это группа специфических молекул, состоящих только из атомов углерода, которые объединены между собой чередующимися одинарными и двойными связями в единые сферические каркасы. Сопряженность одинарных и двойных связей в молекулах фуллеренов придает им т.н. псевдоароматические свойства, что обуславливает их способность участвовать в различных реакциях присоединения. Своим названием эти соединения обязаны инженеру и дизайнеру Р. Бакминстеру Фуллеру, чьи архитектурные конструкции построены по принципу сетчатых сферических поверхностей. Впервые фуллерены были открыты в 1985 Х. Крото, Хит. 0′ Брайен и Р. Смолли, а в 1992 их обнаружили в древних пластах земной коры, шунгите, а позже и в метеоритном веществе. Открытие фуллеренов удостоено Нобелевской премии по химии за 1996 г. и стало одним из ярких научных достижений конца ХХ века. Наиболее полно изученный представитель семейства фуллеренов — фуллерен C60. Его называют иногда бакминстер-фуллерен, в котором 60 атомов углерода образуют многогранник из 12 пятиугольников и 20 шестиугольников, что придает такому фуллерену полное сходство с покрышкой футбольного мяча. Размер такой молекулы — приблизительно 10 Ангстремов. Известны фуллерены C70, C76, C82, C84, а также с большим числом атомов углерода, вплоть до 256, которые именуют гигантскими фуллеренами [22,23].

Способность фуллеренов и их производных инактивировать свободные радикалы кислорода была описана в 1991 г., когда Krustic at al. в журнале «Science» характеризовали фуллерен С60 как «губку, способную впитывать свободные радикалы» и что обусловлено электрон-акцепторными свойствами его псевдоароматической структуры. Например, одна молекула фуллерена C60 способна присоединять вплоть до 34 метильных радикала [24]. Другими словами, фуллерены способны эффективно ингибировать свободнорадикальные процессы и, фактически, выступать в качестве антиоксидантов. При этом, как принято считать, антиоксидантная эффективность фуллеренов зависит от числа неразорванных двойных связей в их углеродном каркасе. Поэтому наибольшей антиоксидантной активностью обладают нативные, химически немодифицированные молекулы фуллеренов. «Пришивка» к ним различных химических групп сопровождается разрывом их двойных связей, понижением электронно-акцепторных и антиоксидантых свойств фуллеренового каркаса [25].

К сожалению, такое традиционное представление о причинах антирадикальной активности фуллеренов игнорирует весьма важные факты, обнаруженные в 2000 году коллективом ученых из Франции, Англии и Германии. Было убедительно показано, что однотипные водорастворимые химические моно- и полипроизводные С60, содержащие различное количество двойных связей в фуллереновом каркасе, не имеют каких-либо существенных различий в антирадикальной активности, а нейтрализация свободнорадикальных форм кислорода происходит без их непосредственного взаимодействия с фуллереновой сеткой [26]. Такие неожиданные факты свидетельствуют о том,  что антирадикальная активность фуллеренов не связана напрямую с химическими свойствами фуллеренового каркаса, а обусловлена особенностями влияния фуллеренов на свойства водной среды, которая их непосредственно окружает.

Более того, в 2004 году обнаружилось, что аналогичные производные фуллерена С60, действуя как катализаторы, могут имитировать действие супероксиддисмутазы (СОД) — фермента, участвующего в нейтрализации супероксид анион радикала — побочного, потенциально токсичного продукта клеточного метаболизма. При этом также было показано, что подобная нейтрализация происходит без непосредственного участия фуллеренового каркаса с кислородными радикалами [27].

В целом, in vivo и in vitro фуллерены способны эффективно инактивировать как супероксидный, гидроксидный анион-радикалы, так и синглетный кислород [28,29,30,31]. Последние, как уже было сказано выше, являются первичными маркерами воспаления и развития окислительного стресса, обуславливающие этиологию и патогенез БА.

В соответствие с вышесказанным, в 2004 году [32] Андриевским Г.В. и соавт. предложена новая модель антиоксидантного действия для немодифицированного гидратированного фуллерена C60 (HyFn), когда адсорбция, концентрирование и самонейтрализация свободных радикалов происходит за счет упорядоченных водных структур, сформировавшихся вокруг С60. Такой механизм действия принципиально отличает HyFn от уже известных антиоксидантов [33]. Основываясь на физико-химических свойствах HyFn и его водных молекулярно-коллоидных растворов (C60FWS) [34,35], эта модель подтверждается данными динамического светорассеяния (DLS), малоуглового нейтронного рассеяния (SANS), низкотемпературной дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), что достаточно хорошо совпадает с результатами молекулярного моделирования  M. Chaplin [36].

Проведенные широкомасштабные биологические испытания гидратированных фуллеренов (HyFn) показали, что они, будучи сами по себе нетоксичными, неиммуногенными, неаллергенными, обладают многоплановой положительной биологической активностью, которая, в первую очередь, связана с их способностью регулировать в живых организмах свободно-радикальные процессы «разумным» образом, а именно, с их способностью нейтрализовывать только избыток свободных радикалов, не затрагивая того их количества, которое необходимо для нормального функционирования биологической системы [33,37].

Аналогичные результаты представлены в работе Christie M. Sayes.  и кол., которыми оценивались эффекты фуллеренов на легочную ткань. Было показано, что ингаляции  водных суспензий немодифицированного, чистого С60 фуллерена не вызывают каких-либо токсических проявлений в легочной ткани, а напротив, приводят к снижению избыточного уровня ПОЛ. [38].

Известно, что различные типы антиоксидантов способны ослаблять ишемически-реперфузионное повреждение легких. В работе Lai и соавт. оценивали способность водорастворимого производного фуллерена С60 — С60(ONO2)7±2 — снижать выраженность ишемически-реперфузионного повреждения изолированных легких крысы [39]. Показано, что С60(ONO2)7±2  обладает антиоксидантными свойствами и способностью освобождать оксид азота [39,40], проявляя эффекты, подобные эффектам нитроглицерина. Экспериментальный протокол включал 10 мин стабилизации, 45 мин ишемии и 60 мин реперфузии. Легкие вентилировали газовой смесью, содержащей 95% О2 и 5% СО2. До и после ишемии регистрировали давление в легочной артерии (РЛА), давление в легочной вене (РЛВ), массу легких (W), легочное капиллярное давление и коэффициент фильтрации (КФ). Ишемия вызывала повышение РЛА, W и КФ в контроле, однако С60(ONO2)7±2 ограничивал рост этих показателей, что рассматривали как ослабление ишемически-реперфузионного повреждения легких [39].

Фуллерены могут оказывать влияние на протекание воспалительного процесса не только через снижение активности ПОЛ, но и через макрофагальное звено. В экспериментах in vitro Baierl T. et al. было продемонстрировано, что производные фуллерена С60, захваченные макрофагами, вызывают выброс противовоспалительных цитокинов [41], а в работе John J. Ryan et al. было показано сочетанное, антигистаминное и антиоксидантное, действие фуллеренов в виде их полигидрокси-производных, что, как полагают авторы является перспективным для их применения для терапии, включая такие болезни, как астма, полиартриты, болезни сердца и расеяный склероз [42].

Кроме того, некоторые производные фуллеренов могут быть использованы не только как антиоксиданты в терапии БА, но и в качестве антибактериальных и противовирусных препаратов [43,44,45,46], в условиях, когда ухудшение течения астмы происходит из-за инфекции органов дыхания.

Таким образом, развитие нанотехнологий в пульмонологии с использованием фуллеренов в качестве принципиально новых, «разумных» антиоксиданов при БА, особенно в условиях генетически обусловленной недостаточности системы АОЗ,  представляется перспективным.

Литература:


  1. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей. Пульмонология. 1999; 2: 6-9.
  2. Либман О.Л, Чучалин А.Г., Шугинин И.О. Лечение бронхиальной астмы у беременных женщин перед родами. Пульмонология. 2006; 6:84-87.
  3. Демко И.В., Гордеева Н.В., Петрова М.М., Артюхов И.П. Бронхиальная астма в г. Красноярске: использование различных методов для оценки уровня контроля. Пульмонология. 2007; 2: 68-73.
  4. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы. В кн.: Чучалин А.Г. (ред.) Бронхиальная астма. М. Агар. 1997; 1: 400-423.
  5. Минкалов Э.К. Распространенность бронхиальной астмы и ее факторов риска среди взрослого населения республики Дагестан в зависимости от производственных и климатических условий. Вестник новых медицинских технологий. 2005; 12 (2): 103-105.
  6. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. С-Петербург, 1995; 139-149.
  7. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды. Вестник Рос. ак. мед. наук. 2001; 3:45-51.
  8. Скулачев В.П. Н2О2-сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиоксидантной защите организма. Пульмонология. 2001; 2: 6-9.
  9. Харьков А.С., Чесникова А.И., Гайдар Е.Н., Зинькович С.А., Беловолова Р.А., Дзюба М.Н. Справочник пульмонолога. Ростов на Дону «Феникс». 2000; 8-45.
  10. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М. Генетика атопии: современное состояние. Вестник ВОГиС. 2006; 10 (3): 492-503.
  11. Вавилин В.А., Макарова С.И., Ляхович В.В. Оценка связи генетического полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков с некоторыми проявлениями сенсибилизации у детей с бронхиальной астмой. Бюл. эксперим. биол. мед. 2002б; 1: 74-77.
  12. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И. Роль ферментов биотрансформации в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа. Вестн. РАМН. 2000; 12: 36-41.
  13. Bowry V.W., Stocker R. Tocopherol-mediated peroxidation: the prooxidant effect of vitamin E on the radical-initiated oxidation of human low-density lipoprotein. J. Am. Chem. Soc. 1993; 115: 6029-44.
  14. Ширинкин С.В. Микроэлементы и их роль в патогенезе пневмонии. Пульмонология. 2003; 4: 104-108.
  15. Чернеховская Н.Е., Ярема И.В., Вторенко В.И., Шушло В.К., Андреев В.Г., Черепянцев Д.П., Федченко Г.Г. Интрабронхиальная лимфотропная терапия абсцедирующей пневмонии. Пульмонология. 2000; 3: 41-43.
  16. Решетник Л.А., Парфенова Е.О. Селен и здоровье человека. Рос. педиатр. журнал. 2000; 2: 41-43.
  17. Chen J.R., Weng C.N., Ho T.J., Chang I.C., Lai S.S. Identification of the copper- zinc superoxide dismutase activity in micoplasma hyopneumoniae. Vet. Microbiol. 2000; May 11, 73 (4): 301-310.
  18. Дремина Е.С., Шаров В.С., Владимиров Ю.А. Определение антиоксидантной активности биологических и лекарственных препаратов. Методологические аспекты. Пульмонология. 1995; 1: 73-75.
  19. Проворотов В.М., Семенкова Г.Г., Великая О.В., Никитина Н.Н. Динамика клинических проявлений и активности ферментов в бронхиальном смыве при лечении больных затяжной пневмонией с применением энтеросорбента. Пульмонология. 1997; 1: 32-35.
  20. Bogomolov B.P., Deviatkin A.V. Microcirculation and hemestasis in influenza and acute viral respiratory infections complicated with pneumonis. Ter. Arkh. 2002; 74(3): 44-48.
  21. Sigal O.L., Becker K.L. Arachidonic acid is — lipoxygenase and airway epithelium. Am. Rew. Respir. Dis. 1988; 138 (2): 35-40.
  22. Калинин Ю.К. Экологический потенциал шунгита. Шунгиты и безопасность жизнидеятельности человека. Материалы первой всероссийской научно-практической конференции (3-5 октября 2006 г.). Петрозаводск. 2007; 5-10.
  23. Соколов В.И., Станкевич И.В. Фуллерены — новые аллотропные формы углерода: структура, электронное строение и химические свойства. Успехи химии. 1993; 62 (5), 455.
  24. Krustic P.J, Wasserman E, Keizer P.N. Radical reactions of C60. Science. 1991; 254: 1183-1185.
  25. Wang I.C., Tai L.A., Lee D.D. C60 and Water-Soluble Derivatives as Antioxidants Against Radical-Initiated Lipid Peroxidation. J. Med. Chem. 1999; 42: 4614-4620.
  26. Bensasson R.V., Bretteich M.,. Frederiksen J., Gottinger H., Hirsch A., Land E.J., Leach S.,. Mcgarvey D.J., Schonberger H. Reactions of (aq), CO2—, HO—, O2— and O2(1Dg) with a dendro[60]fullerene and C60[C(COOH)2]n (n = 52-6). Free Radical Biology and Medicine. 2000; 29 (1): 26-33.
  27. Samen S. Ali, Joshua I. Hardt, Kevin L. Quick, Jeong Sook Kim-Han, Bernard F. Erlanger, Ting-Ting Huang, Charles J. Epstein, Laura L. Dugan. Biologicalli effective fullerene (C60) derivative with superoxide dismutase mimetic properties. Free Radical Biology and Medicine. 2004; 37 (8): 1191-1202.
  28. 28. Андриевский Г.В., Клочков В.К., Деревянченко Л.И. Токсична ли молекула фуллерена С60?, или к вопросу: «какой свет будет дан фуллереновым нанотехнологиям — красный или все-таки зеленый?» Тезисы. Институт Терапии АМН Украины. Октябрь 2004 г.
  29. Chueh S.C, Lai M.K, Lee M.S. Decrease of free radical level in organ perfusate by a novel water-soluble carbon-sixty, hexa (sulfobutyl) fullerenes. Transplant Proc. 1999; 31 (5):1976-1977.
  30. Satoh M., Matsuo K., Kiriya H. Inhibitory effect of a fullerene derivative, monomalonic acid C60, on nitric oxide-dependent relaxation of aortic smooth muscle. Gen. Pharmacol. 1997; 29 (3): 345-51.
  31. Онищенко Е.Н. Фуллерены как антиоксиданты. Бюллетень ПерсТ. 2002; 22: 1.
  32. Andrievsky G.V., Burenin I.S. Hydrated C60 fullerenes as versatile bio-antioxidants, which in biological systems regulate free-radical processes by the «WISE» manner. Nano Conference. 2004, September 14-16. 2004; St.Gallen, Switzerland, Abs. 261.
  33. Andrievsky G.V., Klochkov V.K., Derevyanchenko L.I. Is C60 fullerene molecule toxic?! Fullerenes, Nanotubes and Carbon Nanostructures. 2005; 13 (4): 363-376.
  34. Andrievsky G.V., Kosevich M.V., Vovk O.M., Shelkovsky V.S., Vashchenko L.A. On the production of an aqueous colloidal solution of fullerenes. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995; 12: 1281-1282.
  35. Andrievsky G.V., Klochkov V.K., Bordyuh A., Dovbeshko G.I. Comparative analysis of two aqueous-colloidal solution of C60 fullerenes with help of FT-IR reflectance and UV-VIS spectroscopy. Chem. Phys. Letters. 2002; 364: 8-17.
  36. Avdeev M.V., Khokhryakov A.A., Tropin T.V. Structural features of molecular-colloidal solutions of C60 fullerenes in water by small-angle neutron scattering. Langmuir. 2004; 20: 4363‑4368.
  37. Tykhomyrov A.O., Nedzvetsky V.S., Klochkov V.K., Andrievsky G.V.. Nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) protect rat brain against alcohol impact and attenuate behavioral impairments of alcoholized animals. Toxicology. 2008; 246 (2-3): 158-165.
  38. Christie M. Sayes, Alexander A. Marchione, Kenneth L. Reed, David B. Warheit. Comparative Pulmonary Toxicity Assessments of C60 Water Suspensions in Rats: Few Differences in Fullerene Toxicity in Vivo in Contrast to in Vitro Profiles. Nano Lett. 2007; 7 (8): 2399 -2406.
  39. Lai H.S., Chen W.J., Chiang L.Y. Free radical scavenging activity of fullerenol on the ischemia-reperfusion intestine in dogs. World J. Surg. 2000; 24 (4): 450-454.
  40. Huang S.S., Mashino T., Mochizuki M. Effect of hexasulfobutylated C60 on the isolated aortic ring of guinea pig. Pharmacology. 2000; 64: 91-97.
  41. Baierl T., Seidel A. In vitro effects of fullerene C60 and fullerene black on immunofunctions of macrophages. Ful.l Sci. Technol. 1996; 4: 1073-1085.
  42. John J. Ryan, Henry R. Bateman, Alex Stover, Greg Gomez, Sarah K. Norton, Wei Zhao, Lawrence B. Schwartz, Robert Lenk, Christopher L. Kepley. Fullerene Nanomaterials Inhibit the Allergic Response. The Journal of Immunology. 2007; 179: 665-672.
  43. Tsao N., Luh T.Y., Chou C.K. In vitro action of carboxyfullerene. J. Antimicrobal Chemother. 2002; 49: 641-649.
  44. Bosi S., Da Ros T., Castellano S. Antimycobacterial activity of ionic fullerene derivaties. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000; 10: 1043-1045.
  45. Миллер Г.Г., Кущ А.А., Романова В.С. Средство для ингибирования ВИЧ и ЦМВ- инфекций и способ их ингибирования. RU 2196602. С 1, 20.01.2003.
  46. Раснецов Л.Д. Средство для ингибирования репродукции оболочечных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций. RU 2236852. C 1, 27.09.2004.